胃癌是全球第五大常见的恶性肿瘤，也是癌症致死的第五大主要原因。2022年，全球新发胃癌病例近100万例，死亡病例约66万例，而中国的新发病例和死亡病例均占全球近40%，疾病负担极为沉重。长期以来，晚期胃癌的治疗以化疗为主，但疗效有限，中位总生存期仅徘徊在12个月左右。近年来，免疫治疗的兴起，特别是化疗联合免疫治疗的探索，正在系统性重塑胃癌的治疗格局。

一、晚期胃癌一线治疗：从“泛人群”到“精准分层”的跨越

晚期胃癌治疗的历史性突破，始于免疫检查点抑制剂联合化疗在一线治疗中的应用。北京大学肿瘤医院沈琳教授团队主导的GEMSTONE-303研究是这一领域的里程碑式成果，于2025年发表在《美国医学会杂志》上。

这项III期临床试验针对PD-L1综合阳性评分≥5的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者，评估了舒格利单抗（PD-L1抑制剂）联合CAPOX化疗方案的疗效。结果显示，联合治疗组的中位总生存期达15.6个月，较单纯化疗组延长了3个月，死亡风险降低25%（HR=0.75）；无进展生存期也显著改善（7.6个月 vs 6.1个月，HR=0.66）。这一成果标志着中国自主研发的PD-L1抑制剂首次在胃癌一线治疗中获得确切的生存获益。

另一项重要研究来自信迪利单抗（PD-1抑制剂）联合SOX化疗方案的探索。一项纳入115例晚期胃癌患者的回顾性研究显示，联合治疗组的客观缓解率显著高于单纯化疗组（59.62% vs 38.10%），中位总生存期从12.8个月延长至16.0个月，中位无进展生存期从8.1个月延长至9.3个月。更值得注意的是，在PD-L1 CPS≥5的患者亚组中，联合治疗组的客观缓解率高达73.91%，中位总生存期达17.2个月，优势更为突出。

这些研究共同揭示了一个关键原则：精准分层是化疗联合免疫治疗成功的前提。通过PD-L1 CPS评分筛选优势人群，避免了“广撒网”式治疗的资源浪费，实现了从“泛人群”治疗向“精准分层”治疗的跨越。正如中国抗癌协会樊代明院士所言，这是胃癌治疗的重要里程碑。

二、围术期治疗：从“强化治疗”到“高效低毒”的跨越

如果说晚期胃癌的化疗联合免疫治疗是“破局”，那么围术期（新辅助+辅助）的应用则是“深耕”——目标从“延长生存”提升为“争取治愈”。

MATTERHORN研究是这一领域最具突破性的成果。这项全球III期临床试验纳入948例可切除的II-IVA期胃癌及胃食管结合部腺癌患者，评估度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合FLOT化疗作为围术期治疗的疗效。2025年10月公布的最终总生存期分析结果显示，联合治疗组相较于单纯化疗组，死亡风险降低22%（HR=0.78），三年生存率达69%，显著优于对照组的62%。值得注意的是，这一生存获益与PD-L1表达状态无关——无论PD-L1高表达还是低表达的患者，均能从联合治疗中获益。

与此同时，ASTRUM-006研究探索了更为创新的“去化疗”辅助治疗模式。这项III期研究评估了斯鲁利单抗（PD-1抑制剂）联合化疗新辅助、术后单药辅助治疗早期胃癌的疗效，期中分析已达到主要终点无事件生存期。结果显示，病理完全缓解率是对照组的3倍以上，复发风险显著降低。这一方案成为全球首个在胃癌围术期以免疫单药取代术后辅助化疗的治疗方案，有效规避了传统化疗相关毒性，极大提升了患者的生活质量。

北京协和医院团队的另一项II期研究也为这一领域提供了有力证据。该研究将斯鲁利单抗与同步放化疗相结合用于胃食管结合部腺癌的新辅助治疗，结果显示手术患者R0切除率达100%，病理完全缓解率为30.0%，主要病理缓解率达40.0%，肿瘤T分期降期率达80.0%。这些数据表明，化疗联合免疫治疗不仅能够有效缩小肿瘤，还能显著提高根治性手术的成功率。

三、HER2阳性胃癌：双靶联合免疫的三重奏

约15%-20%的胃癌患者存在HER2过表达，这部分患者既往的标准治疗是曲妥珠单抗（抗HER2单抗）联合化疗。近年来，免疫检查点抑制剂的加入为HER2阳性胃癌带来了新的治疗维度。

KEYNOTE-811研究是这一领域的里程碑。该研究显示，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，客观缓解率从51.9%提升至74.4%，中位总生存期从17.9个月延长至21.4个月。一项纳入5项研究、993例患者的Meta分析进一步证实，在曲妥珠单抗治疗基础上联合免疫检查点抑制剂，可将死亡风险降低27%（HR=0.73），进展风险降低31%（HR=0.69）。除甲状腺功能减退外，联合治疗未显著增加其他严重不良反应。

四、机制探索：化疗与免疫如何协同？

化疗联合免疫治疗的疗效并非简单的“1+1=2”，而是建立在深刻的机制协同基础之上。

化疗药物（如奥沙利铂、氟尿嘧啶等）在杀伤肿瘤细胞的同时，可诱导免疫原性细胞死亡——肿瘤细胞死亡时释放的抗原和损伤相关分子模式，能够激活树突状细胞，促进T细胞的启动和活化。这种效应将肿瘤从“冷”（免疫细胞浸润少）转变为“热”（免疫细胞浸润多），为免疫检查点抑制剂发挥作用创造了条件。

另一方面，免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞的“刹车”状态，恢复其抗肿瘤活性。两种机制形成“免疫激活-肿瘤清除”的正反馈循环，使疗效得以放大。

更深入的机制研究揭示了T细胞克隆动态与疗效的关系。单细胞测序研究显示，在化疗联合免疫治疗有效的患者中，T细胞呈现更强的持久性、募集能力和肿瘤反应性，同时B细胞与T细胞的相互作用也更为活跃，为T细胞记忆和共刺激提供了支持。

五、安全性与不良反应管理

化疗联合免疫治疗在提升疗效的同时，也带来新的安全性挑战。MATTERHORN研究中，两组因任何原因导致的3级及以上不良事件发生率相似。舒格利单抗联合化疗研究中，3级以上治疗相关不良事件发生率为53.9%，与单纯化疗组的50.6%无显著差异。

需要特别关注的是免疫相关不良事件，如免疫性肠炎、免疫性肺炎、甲状腺功能异常等。临床实践中，早期识别和规范化管理至关重要。对于老年或合并基础疾病患者，更需警惕消化道毒性的发生。随着临床经验的积累，多学科协作模式已能有效管理这些不良反应，保障治疗的顺利实施。

六、未来展望

化疗联合免疫治疗在胃癌中的探索已取得令人振奋的进展，但仍面临诸多挑战：

· 耐药机制：部分患者对免疫治疗原发性或获得性耐药，探索耐药机制和克服策略是未来重点。

· 生物标志物：PD-L1 CPS是目前最常用的筛选指标，但仍有局限性。肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、EB病毒状态等正在成为新的研究方向。

· 治疗时序与组合：新辅助、辅助、晚期一线等不同阶段如何优化联合策略，化疗、免疫、靶向治疗如何合理序贯，仍需更多研究探索。

· “去化疗”方向：ASTRUM-006研究开创了术后免疫单药替代化疗的先河，这一“高效低毒”的模式有望在未来拓展至更广泛的人群。

结语

从晚期一线到围术期，从HER2阴性到HER2阳性，化疗联合免疫治疗正在全方位重塑胃癌的治疗格局。精准分层筛选优势人群、机制协同放大抗肿瘤效应、“去化疗”策略提升生活质量，构成了这一治疗模式的核心逻辑。随着更多III期临床研究结果的公布和新适应症的获批，化疗联合免疫治疗将为更多胃癌患者带来延长生存、甚至争取治愈的希望。正如研究者所言，这不仅是科学数据的胜利，更是多学科智慧交融的结晶，是整合医学在肿瘤治疗画卷上绘就的生命新希望。