1TNF-α拮抗剂

TNF-α在类风湿关节炎（RA）及其他炎症性疾病的发病机制中具有关键作用。TNF-α 拮抗剂能通过下调促炎细胞因子、抑制淋巴细胞活化及迁移等途径发挥治疗疗效。目前，临床使用的各类 TNF-α 拮抗剂在注射部位反应、输液反应、免疫原性等方面存在差异，主要不良反应包括感染、肿瘤风险、自身免疫性皮肤病加重和充血性心力衰竭等。

1.1感染

感染是TNF-α拮抗剂最常见且严重的不良反应。然而，自身免疫性疾病、糖皮质激素以及传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的联合使用亦会增加感染风险。一项涵盖71项RA临床试验的荟萃分析显示，约2/5的严重感染患者与TNF-α拮抗剂使用相关[1]。但近期研究表明，RA患者使用甲氨蝶呤联合TNF-α拮抗剂的严重感染风险与使用三联csDMARDs（甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹）的患者差异无统计学意义（HR=1.23，95% CI：0.87~1.74）[2]，提示RA患者加用 TNF-α拮抗剂不会进一步增加感染风险。需特别注意，拟行全髋关节或膝关节置换术的患者，建议术前1周停用TNF-α拮抗剂[3]。

TNF-α 拮抗剂可抑制过度炎症反应，可能导致免疫漂移，常表现为固有免疫功能削弱和细胞免疫抑制，从而增加患者对细菌（如肺炎链球菌）、真菌（如念珠菌）以及胞内病原体（如结核分枝杆菌）的易感性。研究显示，使用TNF-α拮抗剂的患者结核病风险显著升高[4]，与另一项有关TNF-α拮抗剂在RA、强直性脊柱炎（AS）、银屑病关节炎（PsA）的荟萃分析结论一致[5]。因此，在结核病高发地区，启动TNF-α拮抗剂治疗前建议行胸部影像学检查、结核干扰素 γ 释放试验及结核菌素纯蛋白衍生物试验筛查潜伏性结核。

TNF-α拮抗剂在清除结核感染中发挥关键作用，如英夫利昔单抗可耗竭对清除结核感染巨噬细胞至关重要的免疫细胞（如CD45RA+效应记忆细胞、CD8+T细胞）。动物实验也证实， TNF受体敲除小鼠的结核分枝杆菌再激活后，疾病负担显著增加[6]。此外，依那西普对 TNF-α 的亲和力低于单抗类药物，因此其使用者发生结核感染风险较单抗略低[7]。

1.2肿瘤风险

尽管TNF的免疫漂移机制可能削弱机体对肿瘤细胞的免疫监视，但目前研究结果并未发现其会增加RA 患者癌症发生率（IRR=0.913，P=0.546）[8]及复发风险（合并肿瘤：HR=1.06，95% CI ：0.73~1.54；乳腺癌：HR=1.1，95% CI：0.4~2.8）[9]。然而，非黑色素瘤皮肤癌的发生风险仍需特别关注。一项前瞻性观察研究显示，RA 患者使用TNF-α拮抗剂后，癌症发生风险升高（HR=1.28，95% CI：1.19~1.38）[10]。

1.3自身免疫性皮肤病加重

银屑病患者皮肤中树突状细胞和Th17细胞产生的TNF-α水平升高。因此，TNF-α拮抗剂常用于治疗银屑病及PsA[11]。但部分患者可能出现银屑病样皮损加重情况，推测与非依赖性T细胞、浆细胞样树突状细胞驱动干扰素-α通路相关[12]。

1.4充血性心力衰竭

慢性炎症会促进血管斑块形成，加速动脉粥样硬化。因此，RA、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、PsA及痛风患者发生心血管不良事件的风险高于普通人群。多项研究显示，TNF-α 拮抗剂使用者心血管事件风险低于csDMARDs使用者，但在心功能不全的患者中，使用高剂量英夫利昔的患者预后更差[13-15]。因此，美国风湿病学会指南建议，对于纽约心功能分级为Ⅲ~Ⅳ级的RA患者，应优先选择非TNF-α拮抗剂类生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）[16]。

1.5其他不良反应

在接受TNF-α 拮抗剂治疗的患者中，轻度中性粒细胞减少较为常见，其他类型血细胞减少则相对少见[17]。此外，TNF-α拮抗剂可能通过诱导免疫漂移打破原有免疫耐受状态，导致少数患者出现 “二次自身免疫”现象，此类药物使用可能与脱髓鞘疾病（如多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病）的发生或加重相关[18]，但具体机制尚未完全阐明，目前认为与免疫调节失衡、神经保护作用缺失及细胞因子网络紊乱等因素相关。

正常情况下，TNF-α可通过调节多种免疫细胞（T细胞、B细胞、巨噬细胞）活化、分化，以及炎症因子（促炎细胞因子，如干扰素-γ、IL-17、IL-6；抗炎细胞因子，如IL-10）水平，维持中枢神经系统免疫稳态。TNF-α受到抑制后，可能导致自身反应性免疫细胞及炎症因子异常，从而攻击髓鞘成分，引发脱髓鞘病变，虽然其发生率较低，但一旦确诊或疑似此类疾病时应停用。

此外，TNF-α对中枢神经系统中的少突胶质细胞具有一定保护作用，其抑制作用可能削弱这种保护作用。