免疫治疗的免疫相关不良事件及临床特征

免疫检查点抑制剂（ICIs）为核心的肿瘤免疫治疗，通过解除免疫系统的肿瘤抑制状态发挥抗肿瘤作用，但其非特异性的免疫激活易引发免疫系统对正常组织的攻击，即免疫相关不良事件（irAEs）。近年来《临床肿瘤学杂志》《JAMA Oncology》等最新研究表明，irAEs 发生率约为 70%\90%，其中 3\4 级重度副反应占 10%~20%，可累及全身各器官系统，发生时间、临床表现具有显著异质性，且部分迟发性 irAEs 可出现在治疗结束后数月甚至数年。

皮肤毒性是最常见的 irAEs，发生率约 40%\60%，多在治疗后 1\2 周出现，为 1~2 级轻度反应。临床以斑丘疹、瘙痒、白癜风为主，其中黑色素瘤患者白癜风发生率显著升高，被认为是免疫治疗有效的潜在标志物；严重的剥脱性皮炎、史蒂文斯 - 约翰逊综合征较为罕见，需立即干预。最新研究发现，PD-1/PD-L1 抑制剂所致皮肤毒性较 CTLA-4 抑制剂更轻，联合用药时发生率会提升至 80% 以上。

胃肠道与肝脏毒性是临床需重点关注的中常见 irAEs。胃肠道毒性以腹泻、结肠炎为主，CTLA-4 抑制剂诱发率更高，重度结肠炎可出现血便、肠梗阻，甚至合并肠穿孔；肝脏毒性多表现为无症状的转氨酶升高，少数进展为急性肝炎，通常在治疗后 4~6 周出现，需与化疗药物性肝损伤相鉴别。2025 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，联合免疫治疗时肝毒性发生率增加 3 倍，且更易发展为重度损伤。

内分泌系统毒性为特征性的 irAEs，虽发生率仅 10%~15%，但多为不可逆损伤，以甲状腺功能异常、垂体炎、肾上腺皮质功能减退、1 型糖尿病为主。甲状腺功能减退最为常见，可在治疗后数周至数月出现，而垂体炎多见于 CTLA-4 抑制剂治疗，严重时可引发中枢性尿崩症、继发性肾上腺功能不全。最新临床研究显示，内分泌毒性的发生与患者自身免疫背景密切相关，自身抗体阳性者发生率显著升高。

少见及罕见 irAEs 累及呼吸系统、心血管系统、神经系统等，虽发生率低于 5%，但致死率较高。如免疫性肺炎，多在治疗后 2\3 个月出现，表现为进行性咳嗽、胸闷，是 ICIs 治疗中重要的致死原因；心血管毒性以心肌炎、心律失常为主，虽发生率不足 1%，但 3\4 级病例死亡率超 70%；此外，还可出现周围神经炎、葡萄膜炎、肾炎等罕见表现。同时，迟发性 irAEs 已成为新的研究热点，部分患者在治疗结束后 6~12 个月出现间质性肺病、关节炎等，需长期随访监测。