患者女性，62 岁，因“ 发现左乳肿块1 d”于2022 年6 月12 日入住中南大学湘雅医学院附属株洲医院。查体：左乳外下象限扪及一个直径约1.5 cm 的不规则肿物，质中，边界欠清，表面光滑，活动度欠佳；其他未见阳性体征。否认肝炎病史。实验室检查：CEA 1.77 ng/mL，CA153 6.99 U/mL，CA125 9.74 U/mL，AFP>120 000 ng/mL，HCV抗体16.32 S/CO，HCV-RNA 5.7×106 IU/mL，HCV基因分型HCV 2a 亚型、HCV 6a 亚型；血常规、凝血功能正常。心肺功能无异常。影像学检查：乳腺彩超示， 左乳5 点实性结节，BI-RADS-4b类（图1）；
腹部CT示，肝右后叶占位性病变，混杂密度灶，考虑为肝癌（图2）。
入院诊断：左乳肿块、肝右后叶占位性病变。于2022 年6 月13 日在超声引导下行左侧乳腺肿块穿刺活检术，病理检查示：浸润性导管癌（图3）。
免疫组化：ER（-）、PR（-）、C-erbB-2（3+）、Ki-67（75%+）、AR（75%+）、E-cadherin（+）。多学科会诊（multidisciplinary team，MDT）意见：肝脏病灶现予以手术治疗，待术后病检明确诊断，乳腺病灶选择行新辅助化疗后再接受手术。完善术前准备，患者于2022 年6 月20 日在全麻下行腹腔镜探查+中转开腹右肝S6、S7 段肿瘤切除。术后病理检查示：混合型肝细胞-胆管细胞癌（combined hepatocellular cholangiocarcinoma，cHCC-CCA）（图3），未侵犯肝被膜，肝切缘未见癌。免疫组化：AFP（+）、Hepatocyte（+）、Ki-67（60%+）、CK7（+）、CK19（+）、CK20（+）、 GS（+）、Syn（+）、CD34（血管+）、AR（-）、GATA3（-）、 p53（-）、CDX-2（-）。患者拒绝接受乳腺癌术前新辅助化疗，选择直接手术，于2022 年9 月28 日返院行左乳腺切除+前哨淋巴结活检术，术后病理检查提示乳腺浸润性癌，前哨淋巴结未转移。患者术后予“ 多西他赛+环磷酰胺”化疗4 个周期、“ 曲妥珠单抗”靶向治疗1 年，2024 年4 月门诊复查CA199 31.76 U/mL，其他未见明显不适和并发症，目前仍随访中。
讨论：
MPC是一种罕见的疾病，也被称为多发性癌症或多发性原发性恶性肿瘤，可分为同时性MPC（≥6 个月）和异时性MPC（<6个月），同时性MPC发病率为0.48%，比异时性MPC罕见。同时发生的肝癌合并乳腺癌更罕见，仅有少数病例报道。尽管发病率不同，但随着临床诊治水平的提高，肝癌合并肝外原发性恶性肿瘤的诊断率有所提高，胃、结直肠、 鼻、咽和肺是我国肝癌患者合并其他肝外恶性肿瘤的主要部位，占所有肝癌相关MPC的60.7%，乳腺较为罕见。
目前，MPC的发病机制尚不清楚，可能与基因突变、环境、生活方式（肥胖、吸烟、酗酒等）及医源性因素（放、化疗等）等有关，不同器官系统长期暴露于致癌因素的作用会增加对MPC的易感性。实验室检查提示HCV感染，但本文患者既往未曾完善肝炎相关检查和诊治。HCV感染是导致终末期肝脏疾病和肝细胞癌（HCC）发病的主要原因之一，但关于HCV感染与cHCC-CCA的关系仍值得进一步探索，国内外的相关报道极少。Tanaka等报道了一例HCV患者因肝硬化发生cHCC-CCA。Tsumura等和Miyashita等分别报道了一例HCV感染患者肝脏同时发生独立的肝细胞癌和胆管细胞癌。目前，几乎所有关于MPC的研究都是描述性的，且缺乏大规模临床数据确定其诱发因素、关联程度及分子机制，迫切需要探索MPC分子机制的深入研究]。近年来，MPC的诊断率逐渐提高，其中影像学检查有较高的诊断价值，但病理结合免疫组化仍是诊断的金标准。本例患者肝脏及乳腺病灶在影像学上均考虑恶性病变可能，但不排除转移瘤，病理结果为肝癌-乳腺癌双原发癌。另外，穿刺活检术在加快双原发癌患者的诊断过程中起着关键作用，常用于MPC的诊断，并排除转移性病变，对指示根治性手术治疗具有重要意义。MPC的治疗尚无标准的指南或统一的专家共识，因此同时性MPC的治疗与管理仍是一个巨大挑战。MDT可为制定高度个性化的治疗计划提供有效的方法，治疗手段主要包括手术切除、放疗、化疗[11]，同时尽可能兼顾所有病种。术前评估对MPC尤为重要，当患者一般情况不佳且不能同时进行根治性切除时，应首先治疗预后不良且风险较高的肿瘤。一般来说，MPC的预后要比单原发恶性肿瘤更差；恶性肿瘤之间的发生时间间隔越长，患者的预后越好。另外，目前关于第二种癌症的预防的相关研究讨论也鲜见。本例MPC患者分别接受了肝部分切除术和乳腺切除术，并在术后针对乳腺癌进行规律化疗联合靶向治疗。对于早期cHCC-CCA患者，首选手术治疗，术后辅助治疗包括靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等，但其价值及最佳方案尚不明确]。对于不能手术切除的进展期cHCC-CCA患者，全身化疗效果有限，靶向治疗和免疫治疗或许是有效的替代方案，可能提供治疗靶点的分子通路包括p53、PI3K-AktmTOR、MAPK和Notch-Hedgehog通路。
综上所述，MPC给临床医生带来了各种挑战，需要更多的研究来评估MPC的管理与治疗方案。每例肝癌相关MPC患者都值得单独考虑，需结合患者的既往病史，完善影像学检查，必要时行穿刺活检，实现早诊早治。最好通过MDT模式，根据个体肿瘤风险，为患者制定高度个体化和全面的治疗计划，让患者获益。
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